terça-feira, 1 de setembro de 2009

Doença dos Pezinhos


Polineuropatia Amiloidótica Familiar


Introdução:

Paramiloidose, Polineurapatia Amiloidótica Familiar (PAF), Doença dos Pezinhos ou ainda Doença de Corino de Andrade são as diferentes formas de nos referirmos a esta doença descoberta por um médico português nos tempos modernos, por Corino de Andrade da Universidade do Porto em 1952 na Póvoa de Varzim / Vila do Conde, sendo agora predominantes nas regiões piscatórias do norte e centro. É reconhecida actualmente por todo mundo.
Em Portugal, o maior foco da doença, existem mais de 600 famílias sob acompanhamento com mais de 2000 casos sintomáticos.

Prof. Dr. Corino de Andrade
(fig 1)


ETIOLOGIA:
A PAF é uma doença genética autosómica dominante. Isto é transmite-se de pais para filho, bastando a presença de um só gene mutado (em apenas um dos alelos), em qualquer dos progenitores, para a doença se manifestar.


PATOLOGIA:
Caracteriza-se pela deposição sistémica de variantes amiloidogénicas (anormais) da proteína transtirretina (TTR) particularmente no sistema nervoso periférico (SNP), dando origem a uma polineuropatia sensitivo-motora progressiva.


SINTOMATOLOGIA:
As manifestações da doença começam entre os 20 anos e os 40 anos de idade.
Conduz à morte em 10-12 anos.
Caracteriza-se por :
Polineuropatia periférica- (perda de destreza motora, de sensibilidade táctil e de dor).
Problemas Cardíacos - (hipotensão ortostática, diferentes arritmias, obstruções auriculoventriculares)

Disfunções Eréctil e urinária
Disfunções Gastrointestinais
Disfunções Renais (diminuição da filtração glomerular)
Perturbações Oculares
Adormecimento, Formigueiro

HEREDITARIEDADE
A Polineuropatia Amiloidótica Familiar faz parte da família das doenças hereditárias dominantes.

Homozigóticos (2 alelos mutados) : descendentes com 100% de probalidade de contrair a doença
Heterozigóticos (apenas 1 alelo mutado) : descedentes com 50% de probalidade de contrair a doença.
Indivíduos homozigóticos ou heterozigótico não apresentam diferenças significativas nos sintomas, existindo homozigotas assintomáticos.
A maior parte dos doentes com PAF são heterozigóticos.


BASES GENÉTICAS
O gene responsável pela transtirretina (TTR) localiza-se no braço longo do cromossoma 18.

(fig 2)


Gene que codifica a TTR (composto por 4 exões de aproximadamente 200 pb cada)
Substituição duma ADENINA por uma GUANINA, no eixão 2, levando a substituição de uma VALINA original por uma METIONINA na posição 30 da proteína (TTR Val30Met).
Existem cerca de 80 diferentes substituições de aminoácidos devidas a mutações no gene da TTR estando a maioria associadas com a PAF.

(fig 3)



A PROTEÍNA MUTADA

Val30Met (mais comum em Portugal)
Alterações estruturais
Um aminoácido de valina é substituído por um aminoácido de metionina na posição 30.
Correspondência com a mutação genética em que ocorre a substituição do nucleotídeo.
Proteína solúvel no plasma, mas instável nos tecidos.
Polimerização da proteína e consequente deposição de fibras de amilóide.

A TTR Met30
Tetrâmero de Transtirretina, composto exclusivamente por mutantes V30M associados à doença.
Dissocia-se nos seus monómetros, monómetros desdobram-se causando a formação de fibrilas amilóides

FORMAÇÃO DE FIBRILAS DE TTR:

Tetrâmeros de TTR nativos dissociam-se em monómeros de TTR desdobrados, este auto agregam-se originando agregados não fibriliares de TTR, protofibrilas e fibrilas amilóides.

SUBSTÂNCIA AMILÓIDE
São fibrilas com cerca de 7-10 nm de diâmetro, não ramificadas.


ATENUAÇAO DA DOENÇA

Descobriu-se que incorporando uma TTR T119M há uma considerável redução da formação de fibrilas e que a incorporação de T119Ms adicionais conseguem terminar completamente a dissociação de tetrâmeros, prevenindo o desdobramento da transtiterretina e, consequentemente, inibindo a formação de fibrilas.
Há maior estabilidade da proteína, Met119 oferece maior resistência à dissociação das 4 subunidades da proteína, TTR não se deposita com facilidade, PAF surge mais tardiamente com evolução menos acentuada.




ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS

As fibras nervosas não mielinizadas e as milienizadas de menor diâmetro são as primeiras a ser afectadas.
Fibras mielinizadas de maior diâmetro só são afectadas em estados avançados da doença.
As células de Schwan apresentam alterações degenerativas quando em contacto com os depósitos de substância amilóide.
Suspeita-se que a degeneração dos nervos periféricos resulte de lesões nos gânglios posteriores dos nervos raquidianos.
Há uma redução da densidade das fibras nervosas do sistema nervoso autónomo.
A hipomobilidade do tracto gastrointestinal superior resulta da deposição de substância amilóide no estômago e da degeneração dos nervos autónomos intrísicos.
A infiltração de substância amilóide é o principal mecanismo patofisiológico responsável pelos distúrbios cardíacos, em alguns casos assintomáticos, a degeneração nervorsa ocorre se depósitos amiloidóticos


TRANSPLANTE HEPÁTICO: UMA HIPÓTESE TERAPÊUTICA
A substituição de um fígado anormal produtor de TTR Met30 por um fígado normal diminui os altos níveis de proteína anormal no sangue.
O período de manifestação da doença antes do transplante parece ser um importante condicionante para o tratamento.
Há quem aconselhe a realização de transplantes duplos ou até triplos.



REDUÇÃO DA EVOLUÇÃO DA SINTOMATOLOGIA

Rápida normalização da temperatura nos pés e nas mãos.
No primeiro ano apôs o transplante, há melhorias nos distúrbios sensitivos e autónomos.
Não há melhoras na função motora ou nos danos nos órgãos.
Em casos graves não há benefícios com o transplante hepático devido às graves lesões já existentes nos órgãos.
A produção de TTR pelos plexos coroideos e retina não cessam com o transplante.



O EVITAR DA TRANSMISSÃO DA DOENÇA

PAIS COM ANTECEDENTES FAMILIARES COM PAF:
Verificação se possui ou não o gene mutado
Actualmente, existe já um método laboratorial directo de análise clínica
Apoio psicossocial segundo um programa de aconselhamento genético

O GIAGONÓSTICO PRE-NATAL

É realizada uma amniocentese às 14 / 16 semanas de gravidez, se exame positivo, interrupção da gravidez por volta das 17 semanas.
Agressivo para os casais do ponto de vista ético, religioso e moral




DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRÉ-IMPLANTÓRIO

Técnica desenvolvida no Porto por investigadores portugueses
Centro de Estudos de Infertilidade e Esterilidade (CEIE)
Centro de Estudos de Paramiloidose (CEP)

COMBINAÇÃO DE DIVERSAS ÁREAS DE BIOTECNOLOGIA
Fertilização in vitro
Cultura de embriões e a sua biopsia
Diagnóstico Genético ao nível de uma única célula
Amplificação da região do gene com interesse por PCR
Detecção da mutação por análise de restrição enzimática
Os embriões são criados em laboratório ao terceiro dia já devem ter entre 8 a 12 células, nessa altura faz-se uma biopsia, retirando-se duas células do embrião, estas são analisadas geneticamente de forma independente, passadas 42 horas tem-se o resultado.
Se o diagnóstico for negativo, o embrião é implantado no útero da mãe.
NÃO TEM QUALQUER APOIO DO ESTADO
TAXA DE SUCESSO DE 22%

CONCLUSÃO
Pode dizer-se que tudo começou na década de 30 quando o Dr. Américo Graça de Póvoa de Varzim, observou doentes com uma forma estranha de alterações dos membros inferiores, localmente conhecida como “mal dos pezinhos”, entretanto solicitou a apreciação do Prof. Corino de Andrade, o qual observou a primeira doente com sintomas diferentes dos habitualmente encontrados nas doenças neurológicas, em 1936.
Em 1952, o Prof. Corino de Andrade publicou uma primeira discrição da doença, então com cerca de 70 doentes observados.
A doença foi por ele denominada de POLINEUROPATIA AMILOIDÓTICA FAMILIAR (PAF).
Mais tarde, em 13 de Julho de 1970, Corino de Andrade criou o Centro de Estudos de Neuropatoloia, actualmente denominado Centro de Estudos da Paramiloidose.
Esta instituição promove o rastreio dos doentes, a sua observação e tratamento, implementação de actividades que levam à individualização e caracterização dos diversos aspectos etiopatológicos da doença. Entre outras coisas, também coordena os estudos em curso mantendo os investigadores e profissionais de saúde informados.

CURIOSIDADES:

Em Portugal foi aprovado o Decreto Regulamentar n.º 25/90 de 9 de Agosto, cujo objectivo é garantir um esquema de protecção social especial às pessoas que sofram de Paramiloidose Familiar, através da concessão de pensão de invalidez e de subsídio de acompanhamento, em condições mais favoráveis do que as actualmente estabelecidas nos regimes de segurança social.
O Prémio Gulbenkian Ciência 2009, no valor de 50 mil euros, foi atribuído à cientista Maria João Saraiva pelo trabalho desenvolvido ao longo de 30 anos sobre a doença dos Pezinhos.
A investigadora foi distinguida pelo trabalho desenvolvido na área da biomedicina, em particular na investigação dos mecanismos de Polineuropatia Amiloidótica Familiar.




Referências Electrónicas:

http://pt.wikipedia.org.wiki/polineuropatia
http://www.paramiloidose.com/
http://www.paramiloidose.org/
http://www.ionline.pt/
http://medicosdeportugal.saude.sapo.pt/
http://medicina.med.up.pt/bcm/trabalhos/2005/doencadospezinhos.ppt
http://www.inr.pt/bibliopac/diplomas/dr_25_90.htm

Trabalho de Mª Manuela Maússe

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